Cagrilintid je syntetický peptid, ktorý napodobňuje pôsobenie amylínu, hormónu vylučovaného pankreasom, ktorý reguluje hladinu glukózy v krvi a chuť do jedla.Skladá sa z 38 aminokyselín a obsahuje disulfidovú väzbu.Cagrilintid sa viaže na amylínové receptory (AMYR) aj kalcitonínové receptory (CTR), čo sú receptory spojené s G proteínom exprimované v rôznych tkanivách, ako je mozog, pankreas a kosti.Aktiváciou týchto receptorov môže cagrilintid znížiť príjem potravy, znížiť hladinu glukózy v krvi a zvýšiť výdaj energie.Cagrilintid bol skúmaný ako potenciálna liečba obezity, metabolickej poruchy charakterizovanej nadmerným telesným tukom a zvýšeným rizikom cukrovky, kardiovaskulárnych ochorení a rakoviny.Cagrilintide preukázal sľubné výsledky v štúdiách na zvieratách a klinických štúdiách, pričom preukázal významný úbytok hmotnosti a zlepšenú kontrolu glykémie u obéznych pacientov s diabetom 2. typu alebo bez neho.
Obrázok 1. Homologický model kagrilintidu (23) naviazaného na AMY3R.(A) N-koncová časť 23 (modrá) je tvorená amfipatickým a-helixom, hlboko zahrabaným v doméne TM AMY3R, zatiaľ čo sa predpokladá, že C-koncová časť prijme rozšírenú konformáciu, ktorá viaže extracelulárnu časť receptor.(29,30) Mastná kyselina pripojená k N-koncu 23, prolínové zvyšky (ktoré minimalizujú fibriláciu) a C-koncový amid (nevyhnutný pre väzbu na receptor) sú zvýraznené v znázorneniach tyčinky.AMY3R je tvorený CTR (sivá) naviazaným na RAMP3 (proteín modifikujúci aktivitu receptora 3; oranžová).Štrukturálny model bol vytvorený s použitím nasledujúcich templátových štruktúr: komplexná štruktúra CGRP (receptor podobný kalcitonínovému receptoru; pdb kód 6E3Y) a apo kryštálová štruktúra 23 kostry (pdb kód 7BG0).(B) Zväčšenie 23 so zvýraznením N-koncovej disulfidovej väzby, vnútorným soľným mostíkom medzi zvyškom 14 a 17, „motívom leucínového zipsu“ a vnútornou vodíkovou väzbou medzi zvyškami 4 a 11. (upravené podľa Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Vývoj Cagrilintide, a Long -Aging Amylin Analogue. J Med Chem. 12. august 2021;64(15):11183-11194.)
Niektoré z biologických aplikácií cagrilintidu sú:
Cagrilintid môže modulovať aktivitu neurónov v hypotalame, oblasti mozgu, ktorá riadi chuť do jedla a energetickú rovnováhu (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintid môže inhibovať spustenie orexigénnych neurónov, ktoré stimulujú hlad, a aktivovať anorektické neuróny, ktoré potláčajú hlad.Napríklad kagrilintid môže znížiť expresiu neuropeptidu Y (NPY) a peptidu súvisiaceho s agouti (AgRP), dvoch silných orexigénnych peptidov, a zvýšiť expresiu proopiomelanokortínu (POMC) a transkriptu regulovaného kokaínom a amfetamínom (CART), dva anorexigénne peptidy, v oblúkovom jadre hypotalamu (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintid môže tiež zvýšiť sýtiaci účinok leptínu, hormónu, ktorý signalizuje energetický stav tela.Leptín je vylučovaný tukovým tkanivom a viaže sa na leptínové receptory na hypotalamických neurónoch, pričom inhibuje orexigénne neuróny a aktivuje anorektické neuróny.Cagrilintide môže zvýšiť citlivosť leptínových receptorov a zosilniť leptínom indukovanú aktiváciu prevodníka signálu a aktivátora transkripcie 3 (STAT3), transkripčného faktora, ktorý sprostredkováva účinky leptínu na génovú expresiu (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Tieto účinky môžu znížiť príjem potravy a zvýšiť výdaj energie, čo vedie k strate hmotnosti.
Obrázok 2. Príjem potravy u potkanov po subkutánnom podaní Cagrilintide 23. (upravené podľa Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 August 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintid môže regulovať sekréciu inzulínu a glukagónu, dvoch hormónov, ktoré kontrolujú hladinu glukózy v krvi.Cagrilintid môže inhibovať sekréciu glukagónu z alfa buniek v pankrease, čo zabraňuje nadmernej tvorbe glukózy v pečeni.Glukagón je hormón, ktorý stimuluje rozklad glykogénu a syntézu glukózy v pečeni, čím zvyšuje hladinu glukózy v krvi.Kagrilintid môže potlačiť sekréciu glukagónu väzbou na amylínové receptory a kalcitonínové receptory na alfa bunkách, ktoré sú spojené s inhibičnými G proteínmi, ktoré znižujú hladiny cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP) a prílev vápnika.Cagrilintid môže tiež zosilniť sekréciu inzulínu z beta buniek v pankrease, čo zvyšuje vychytávanie glukózy svalmi a tukovým tkanivom.Inzulín je hormón, ktorý podporuje ukladanie glukózy ako glykogénu v pečeni a svaloch a premenu glukózy na mastné kyseliny v tukovom tkanive, čím znižuje hladinu glukózy v krvi.Cagrilintid môže zvýšiť sekréciu inzulínu väzbou na amylínové receptory a kalcitonínové receptory na beta bunkách, ktoré sú spojené so stimulačnými G proteínmi, ktoré zvyšujú hladiny cAMP a prílev vápnika.Tieto účinky môžu znížiť hladiny glukózy v krvi a zlepšiť citlivosť na inzulín, čo môže predchádzať alebo liečiť diabetes 2. typu (Kruse a kol., 2021, J Med Chem; Dehestani a kol., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintid môže tiež ovplyvniť funkciu osteoblastov a osteoklastov, dvoch typov buniek, ktoré sa podieľajú na tvorbe a resorpcii kosti.Osteoblasty sú zodpovedné za produkciu novej kostnej matrice, zatiaľ čo osteoklasty sú zodpovedné za rozklad starej kostnej matrice.Rovnováha medzi osteoblastmi a osteoklastmi určuje kostnú hmotu a silu.Cagrilintid môže stimulovať diferenciáciu a aktivitu osteoblastov, čo zvyšuje tvorbu kostí.Cagrilintid sa môže viazať na amylínové receptory a kalcitonínové receptory na osteoblastoch, ktoré aktivujú intracelulárne signálne dráhy, ktoré podporujú proliferáciu osteoblastov, prežitie a syntézu matrice (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintid môže tiež zvýšiť expresiu osteokalcínu, markera dozrievania a funkcie osteoblastov (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintid môže tiež inhibovať diferenciáciu a aktivitu osteoklastov, čo znižuje kostnú resorpciu.Cagrilintid sa môže viazať na amylínové receptory a kalcitonínové receptory na prekurzoroch osteoklastov, ktoré inhibujú ich fúziu do zrelých osteoklastov (Cornish et al., 2015).Cagrilintid môže tiež znížiť expresiu kyslej fosfatázy rezistentnej na tartrát (TRAP), markera aktivity osteoklastov a kostnej resorpcie (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Tieto účinky môžu zlepšiť minerálnu hustotu kostí a zabrániť alebo liečiť osteoporózu, stav charakterizovaný nízkou kostnou hmotou a zvýšeným rizikom zlomenín (Kruse a kol., 2021; Dehestani a kol., 2021, J Obes Metab Syndr.)
